Los primeros restos arqueológicos hallados en el municipio se remontan al paleolítico, sin embargo su mayor apogeo histórico se dio en época de la dominación romana. En el término municipal de Casas de la Reina, a 1.500 de la población, se halla la que fue la ciudad de Regina Turdulorum. La ciudad se fundó en torno al siglo I, resultado de la unificación de diversos núcleos de población de los que el más importante se ubicó en el cerro de la Alcazaba de Reina.

Los motivos de la creación de la ciudad estuvieron íntimamente ligados a razones económicas: abundancia de minas, buenos terrenos agrícolas, zonas boscosas y abundancia de agua. La población se localiza en el eje de los viejos itinerarios y calzadas que unían Corduba e Hispalis con Augusta Emerita, lo que vivificó la población a lo largo de los siglos. Por diversos autores antiguos, entre ellos el naturalista Plinio el Viejo, sabemos que la ciudad y su territorio formaron parte de la antigua demarcación geográfica denominado Baeturia Turdulorum, la que más tarde ocupó el Conventus Cordubensis. Gracias a datos de las excavaciones se conoce que algunos de sus habitantes eran de Italia o incluso de Oriente, quienes rindieron culto a las divinidades oficiales del estado, a las orientales y a los dioses del terruño.

La república reginensis recibió la organización política romana en época de la Dinastía Flavia, y la administración romana tuvo muy en cuenta a sus naturales desde el periodo anterior de los gobiernos de Claudio y Nerón, a los que dotó de todos los servicios y comodidades de la época. Regina es citada por última vez en las Actas del II Concilio Hispalense en el año 619, presidido por San Isidoro, en el que se dirimió un pleito entre ésta y Celti (Peñaflor) por la jurisdicción de una basílica.

La fecha exacta de la fundación se desconoce pero debió ser en época de Augusto, y probablemente relacionada con la minería de la zona. Su abandono pudo ocurrir con motivo de las convulsiones que se producen a raíz de la dominación árabe y la población resultante pasaría a ocupar nuevamente las alturas del cerro donde se levantó la referida Alcazaba de Reina.

Tras la Reconquista, Casas de Reina constituyó una de las siete villas comuneras de la encomienda de Reina, en las que se encontraban incluidas sus rentas, perteneciendo a la Orden de Santiago junto a las también poblaciones pacenses de Reina yTrasierra. En 1594 Casas de Reyna formaba parte de la provincia León de la Orden de Santiago y contaba con 181 vecinos pecheros.

A la caída del Antiguo Régimen la localidad, entonces conocida también como Las Casas, se constituye en municipio constitucional en la región de Extremadura. Desde 1834 quedó integrado en el Partido judicial de Llerena. En el censo de 1842 contaba con 123 hogares y 480 vecinos.

Su hito formal más destacado es la Iglesia parroquial de Santiago,  realización que, no obstante sus proporciones no excesivas, resulta de gran presencia para la entidad de la localidad. La obra es gótico mudéjar del siglo XV con destacada torre fachada, de mampostería en el cuerpo inferior y ladrillo aplantillado en el superior. Al interior presenta bóveda de crucería y algunas capillas decoradas con pinturas.